明代宗景泰五年（1454年），李嗣赴京考试，中进士，朝廷授予他南京户部主事一职。明朝永乐年间，明成祖虽然迁都北京，但是把南京作为陪都保留了下来。南京作为陪都的同时，也拥有一套与北京相同的行政机构，称为南京六部。户部是明朝的财政机构，负责征收核对赋税。不过，相对北京六部来说，南京六部并没有受到朝廷太大的关注，因而在南京的官员自然也没有那么勤勉。与同事不同的是，李嗣在南京户部主事的位置上办事认真负责，又洁身自好，从不收受贿赂，得到上司的信任和下属的支持。他针对南京户部多年无专门官员负责催缴和监督税务的状况，主动请缨去处理南京、江西等地多年拖欠赋税的事务，并十分出色地完成了催督任务。事后，李嗣建议户部常设一名官员负责此事，各司纷纷表示赞成。

　　不久，李嗣被提拔为户部署郎中事。李嗣上任户部署郎中事伊始，就遇到一个棘手的案子。当时负责南京防务的五城兵马司诬告户部下属的机构房钞都税司侵吞公款，敲诈盘剥百姓，妨碍司法公正，李嗣被委派调查此案件。按照明代的法律，弹劾和立案拘捕分别是办案的两个过程，一个是起诉，一个判罪，工作量巨大，一般人很难在短期内可以独立完成。可是李嗣认为此案影响巨大，案情严重，不可拖沓，他在短期内“参提两正其罪”，终于惩治罪魁祸首，南京士民纷纷拍手称快。

　　经过一系列的努力，金华的民俗逐渐变得暗合古礼，溺死女婴的事件逐渐减少，社会风气大为改善。后来金华民间为了纪念李嗣的功德，许多生了女儿的家庭，都为女儿起名为“李”。

　　在纠正陋习、教化百姓的同时，李嗣还在金华推行一系列改革措施。当时金华府属下的各县，离府治非常远，各地的百姓按法规服徭役，缴赋税，都要长途跋涉，非常劳苦。李嗣经过考察，奏请朝廷将金华府治附近三个郡的部分地区割出，新设一个汤溪县，隶属于金华府，并调整旧有的行政区划。这样一来，各县到府城的路途大大减少，方便百姓生活，也减少民力的耗费。

　　行政区划的问题解决后，李嗣在工作过程中发现金华府分担的赋税数目太大，而且分摊也不合理，导致经常发生农民因交不起税而不得不背井离乡逃亡的现象。李嗣一方面调整赋税征收，另外一方面亲自为贫苦农民书写借据，向富户贷款，缓解他们的生活压力。这样一来，百姓逃亡的现象大大减少，金华府民心安定，经济逐步开始发展起来。

　　明宪宗成化八年（1472年），李嗣金华知府任期已满，奉召入京觐见皇帝。朝廷考核地方官员，将李嗣与黄州知州并列优等。成化皇帝诏令宣扬李嗣的事迹，以示奖励，并擢升他为浙江左参政，授中宪大夫。

　　明宪宗成化十九年（1483年），李嗣因父丧在家守孝。当时江浙苏州、松州一带发生大灾荒，朝廷采纳张瓒等官员的建议，以八万担粮食赈济淮扬及苏州等地，又免去秋天要征收的六十余万担粮饷，救济饥民二百余万口。灾情刚刚过去，朝廷急需熟悉救荒、办事干练的官员前往安抚民情。按照惯例，官员父亲过世，应该辞职回乡守孝三年，但遇到紧急事务，皇帝可以通过“夺情”来要求官员继续服务。朝廷通过夺情的决议，起用李嗣为都察院右副都御史，巡抚江浙。

　　在浙江巡抚任上，李嗣严厉约束家人，告诉他们不得接受当地富人的贿赂。有一次，官府里一个属吏想李嗣通融办些私人事务，遭到李嗣严词拒绝。属吏无奈之下，私底下约见了李嗣的儿子。李嗣听到这个事情后，勃然大怒，立刻将儿子赶回广东老家。

　　由于李嗣清廉公正，经营有方，浙江的生产很快就得以恢复。他所到之处，百废俱兴。成化皇帝因此降旨嘉奖，升李嗣为户部右侍郎。

　　明宪宗成化二十三年（1487年）会考，李嗣以户部右侍郎的身份参加阅卷工作，为国家选拔后继人才。当年，国有庆典，李嗣加官阶，晋升为嘉议大夫，他的祖父、父亲、祖母、母亲及夫人都得到诏封。

　　明孝宗弘治皇帝即位以后，李嗣上疏恳求致仕归里。孝宗皇帝非常倚重李嗣，不但没有批准他的辞呈，反而升其为户部左侍郎。李嗣上任的当年，户部接到检举信，揭发两淮地区因盐法得不到有效实施而导致本应调派边疆的钱粮减少。皇帝震怒，下令户部左侍郎李嗣兼任都察院左佥都御史，前往两淮督查巡视，查明真相。从京师到两淮千里迢迢，舟车劳顿，已经年逾花甲的李嗣，竟然一病不起。为了不影响两淮盐务的检查，他只能上折请求归乡养病。弘治皇帝谕示护送还乡，等李嗣病愈以后再行起用。李嗣回到乡里后，病情继续加重，最终在明孝宗弘治七年（1494年）去世，终年68岁。